我校中医药创新研究院/交叉学科研究院黎胜红研究员、刘燕教授团队，联合中山大学巫瑞波教授，在药用植物活性天然产物生物合成领域取得重要进展。研究人员从红豆杉中成功挖掘并鉴定了2个新颖的Fe(II)/2-氧戊二酸依赖型双加氧酶TcOGD1和TcOGD2，可催化自由基介导的多种紫杉烷骨架重排及氧化后修饰反应，不仅实现了三降-5/7/6型新颖骨架紫杉烷二萜与5/7/6型紫杉烷Taxuspine J的生物合成，还发现其显著的逆转肿瘤耐药活性，同时阐明了TcOGD1介导的新型氧化降碳及三轮连续催化周转机制。相关研究结果以“Versatile 2-Oxoglutarate-Dependent Dioxygenases Catalyze Radical-Mediated Multifunctional Skeleton Reconstructions and Oxidation Modifications of Taxoids”为题，发表于《Journal of the American Chemical Society》（中科院一区，TOP期刊）。我校中医药创新研究院/交叉学科研究院唐雪博士后为论文第一作者，张璇副研究员、博士生隆李萍和硕士生吴思为共同第一作者；黎胜红研究员、刘燕教授和巫瑞波教授为论文共同通讯作者。
药用植物蕴藏着丰富独特的活性天然产物与功能基因，为中医药与生物医药产业、以及合成生物等领域的应用带来无限可能。红豆杉为重要传统药用植物，具有消肿散结、通经利尿的功效。紫杉烷二萜类化合物（Taxoids）是红豆杉特有的活性成分，其化学结构多样、药理活性显著。其中，紫杉醇（6/8/6型紫杉烷）及其衍生物多西他赛、卡巴他赛为临床广泛应用的抗肿瘤药物，用于多种恶性肿瘤的治疗；而5/7/6型紫杉烷Taxuspine J在逆转肿瘤多药耐药方面表现出优异活性，展现出重要的新药研发潜力。目前，紫杉醇的生物合成途径研究已取得突破性进展，但紫杉烷二萜化学多样性及形成机制尚不完全清楚，制约了相关化合物药理学深入研究及红豆杉资源的有效利用。
研究人员通过基因组挖掘与功能表征，从南方红豆杉中鉴定了2个Fe(II)/2-氧戊二酸依赖型双加氧酶TcOGD1和TcOGD2。其中，TcOGD1表现出更强的催化活性和更广泛的催化多样性，可催化6/8/6型紫杉烷2-Deacetoxytaxinine J（1）转化生成5/7/6型紫杉烷Taxuspine J（2），以及5个新的降紫杉烷类化合物Nortaxumains E–I（3-7）。值得注意的是，Nortaxumains E–I具有15,16,17-trinor-11(15→1)-abeo-taxane（三降-5/7/6）新颖骨架，系在经典5/7/6型紫杉烷骨架基础上发生3个碳原子降解形成（图3），进一步丰富了紫杉烷类化合物的骨架结构多样性。运用自由基捕获实验、18O2同位素标记实验及QM/MM计算，首次提出TcOGD1催化2-Deacetoxytaxinine J（1）生成化合物2-7的三轮连续催化周转机制，并报道了一种新颖的“伴随丙酮释放的三碳降解式骨架重构”机制。
此外，TcOGD1还能催化从红豆杉中分离得到的含Δ5,6双键6/8/6型紫杉烷发生两种截然不同的反应：一是通过C–C键断裂与醛基化反应，生成高度不饱和的6/12型紫杉烷；二是发生C16位选择性醛基化反应。TcOGD1还可介导6/10/6型紫杉烷的5-OH脱氢反应，生成相应的羰基化合物。研究人员进一步在南方红豆杉中分离鉴定了5个新的三降-5/7/6型紫杉烷，证实该类新颖骨架在红豆杉植物中天然存在。药理活性研究表明，Taxuspine J及三降-5/7/6型紫杉烷均表现出显著的紫杉醇耐药逆转活性，且C1位呈β构型的化合物表现出更强活性。
该研究为理解紫杉烷类化合物结构多样性的形成机制提供了新视角，拓展了紫杉烷二萜的化学空间，为合成生物学技术高效构建紫杉烷类化合物提供了关键催化工具，同时为基于基因组挖掘的药用植物新型活性天然产物发现提供了典型案例。
该研究得到国家重点研发计划项目（2023YFA0914501）、国家自然科学基金（82222072、82204245、22303043、22473118、32400068）等资助。
全文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.6c01169
（文、图/中医药创新研究院/交叉学科研究院）
